佛陀在游化广严城，住乐音树下为比丘、菩萨、国王、大臣、天龙八部等无量大众说法之时，文殊师利菩萨向佛陀请问诸佛名号、本愿功德，以便令听闻佛名号的众生能够业障消除，同时还能够利乐像法之时的一切有情。
这时佛陀称赞文殊师利为拔除有情众生的业障，并且利益像法转时的一切有情众生所作的劝请。接着佛陀便向文殊师利菩萨讲说了东方琉璃世界药师佛国土的庄严殊胜，往生药师琉璃净土的修行方法，以及药师佛在往昔行菩萨道时所发的十二种大愿。
像阿弥陀佛在过去世修行时所发的四十八大愿一样，药师佛在往昔行菩萨道时，为了救拔有情众生，分别从不同方面发了十二大愿。愿愿都是为了更加方便善巧地度化众生。
药师佛十二大愿
第一大愿为生佛平等愿。药师佛在此愿中云：愿我来世，得阿耨多罗三藐三菩提时，自身光明炽然，照耀无量无数无边世界。以三十二大丈夫相、八十随形好庄严其身，令一切有情，如我无异。
药师佛首先发愿，愿自己将来成就佛果之时，自身能够光明无量，照耀无量无边世界，并且同时具足诸佛菩萨的三十二相、八十种随形好。药师佛不仅发愿自身具足上好妙相，而且还要让一切有情众生，都与其无二无别。药师佛在本愿中，真正体现了佛教众生平等的思想。
经文中的“阿耨多罗三藐三菩提”是梵文音译，汉文意为“无上正等正觉”，即成就佛果之意。“三十二相、八十种随行好”是印度公认的大人相，特别是男子的胜相。比如，佛足平满相、垂手过膝相等为三十二相的特征。八十种随形好，是随身体的某部形态，具有某种美好的特征。比如佛手柔软相、毛发光泽、面容丰满等。在佛法中认为，三十二相、八十种随形好是佛菩萨的殊胜之相。
佛法本来不着相，但为了更好的引导众生，令众生欢喜生信，药师佛在因地中特别发愿要具足这种福德庄严之相。
第二大愿为开晓事业愿。本愿云：愿我来世得菩提时，身如琉璃，内外明彻，净无瑕秽，光明广大，功德巍巍，身善安住，焰网庄严，过于日月，幽冥众生，悉蒙开晓，随意所趣，作诸事业。
本愿是针对药师佛的应化身而说的，意在开晓众生。药师佛发愿将来自己证得菩提之果的时候，身相如琉璃宝珠，内外都明亮莹彻，洁净得没有任何污秽之物。并且身放光明，照破黑暗。药师佛的清净之身善于安住，其身焰网庄严，超日月之光华。药师佛的这种光明能够使一切世间众生，受到佛光照耀，并进而得到药师佛的开示启发，随着自己的意愿来做他们所乐于做的事业。
本愿最主要说明药师佛发愿以佛的慈悲愿力，启发众生的智慧，让他们明了各种事业，学会各种谋生的知识和技能，从而为社会创造更多的财富。
第三大愿为无尽资生愿。本愿云：愿我来世得菩提时，以无量无边智慧方便，令诸有情，皆得无尽所受用物，莫令众生有所乏少。
人生世间，必须要有衣服饮食、汤药、卧具等各种生活所必须的资生之具，才能维持正常的生活。但是，世间众生，常常因为天灾人祸等各种原因，使原本殷实的家庭突然变得一贫如洗。一个人一旦过着贫穷的生活，就无法随心所欲的生活和帮助他人。自己还经常因为贫穷的困扰而身心憔悴。而药师佛深深感受到了众生的贫困之苦，于是在因地修行时发愿，将来自己成佛之后，要以自己的无边智慧，让一切有情众生都过上富足的生活，凡是众生所需要之物，都能够使他们得到满足，不会有任何的缺少。
第四大愿为安立大道愿。此愿云：愿我来世得菩提时，若诸有情行邪道者，悉令安住菩提道中；若行声闻、独觉乘者，皆以大乘而安立之。
《法华经》中说，“佛以一大事因缘出现于世，欲令众生开示悟入佛之知见”但是众生根性各别，行为各异，有很多众生便难以开佛知见。还有的众生的行为不仅与道不符，反而还会有做出不信因果，触犯五戒等邪恶行为。药师佛十分怜悯这些众生，于是发愿，自己将来成菩提道果之时，一定要让行邪道的众生都安住于菩提道中。那些修行声闻、独觉乘的众生，都能够让他们安住于大乘之中。
经文的中的声闻是指听佛音声的教化而修行悟道的；独觉是指不待佛的教化，看见现象世界的无常变化，就会自己发心修行，开悟证果。声闻与独觉，都能够出生死，从此岸登上彼岸，但都是小乘，而佛陀的本怀在大乘，所以，药师如来在因地中，发愿要以大乘法来转化他们，使他们能够回小向大，会三归一，而入究竟的大乘。
第五大愿为戒行清净愿。愿云：愿我来世得菩提时，若有无量无边有情，于我法中修行梵行，一切皆令得不缺戒，具三聚戒。设有毁犯，闻我名已，还得清净，不堕恶趣。
本愿是药师佛从戒行方面所发的宏愿。药师佛发愿如果将来得菩提之果时，如果有有情众生修行梵行，这些众生都能得到不缺戒，具足三聚净戒。即使有人有意或无意中毁犯，听到药师佛的名号，还复清净，不会堕于恶道之中受苦。
发愿文中的梵行，一般是指清净行，凡是佛陀所制定的各种戒行都为梵行。在药师佛土中修行、受戒的信徒，药师佛都令得不缺戒。其中“不缺戒”是指对戒律能够圆满受持。以五戒为例，对五戒全部持守得严格、清净，便是不缺；若只能持得三四戒，即是缺戒。“三聚戒”分别指摄律仪戒、摄善法戒、饶益有情戒。摄律仪戒是指五戒、十戒、二百五十戒等；摄善法戒，包括修布施、六度四摄；饶益有情戒是指大乘菩萨要以利益众生为前提，如果只是为了自利而不利他，即是犯戒。
第六大愿为诸根具足愿。经云：愿我来世得菩提时，若诸有情其身下劣，诸根不具，丑陋顽愚、盲聋喑哑、挛躄背偻、白癞颠狂种种病苦，闻我名已，一切皆得端正黠慧，诸根完具，无诸疾苦。
在娑婆世界中，具有各种生理缺陷的人数不胜数。这些身体残疾的人，常常会因为自身的缺陷，给生活造成了很多困难。也有身体残疾的人，常为自身的缺陷而悲观失望，严重的甚至走上绝路。另一方面，具有身体缺陷的人，不仅自身痛苦，也给自己的亲朋好友带来了很多麻烦。因此，世间之人，都希望自己的六亲眷属都能身无病苦和缺陷，身体健康。
针对娑婆世界的各种痛苦，药师佛在因地修行时发愿，将来成就佛果之后，要让那些诸根不具，丑陋顽愚、盲聋喑哑、挛躄背偻、白癞颠狂种种病苦之人，如果能够听到或者念诵药师佛的名号，就会生得端庄聪明，诸根俱全，没有任何疾病的痛苦。这是药师佛悲悯苦海病苦众生所发的慈悲愿心。
第七大愿为身心康乐愿。愿文云：愿我来世得菩提时，若诸有情，众病逼切，无救无归，无医无药，无亲无家，贫穷多苦，我之名号，一经其耳，众病悉除，身心安乐，家属资具，悉皆丰足，乃至证得无上菩提。
身心健康是每个人的心愿。我们可以没有高官厚禄，也可以没有名闻利养，但不可以没有健康。当一个原本健康的人失去健康的时候，他就会倍感拥有健康的可贵。我们常说健康是第一财富，足见健康对一个人的重要意义。
药师佛在因地修行时，深知健康对人的重要，因此发愿，自己将来成就佛果时，如果有有情众生被各种疾病痛苦所逼迫，没有医药可救，无家可归，贫穷多苦，在这种苦难逼迫之际，如果能够听闻到药师佛的名号，就能够当下众病消除，身心安乐。各种家庭所用之物，都能丰足，任其所用，直至证得无上菩提。
第八大愿为转女成男愿。佛教认为，女人学佛有多种障碍，如果一个女人由于现世修行的功德，将来往生西方极乐世界时，将会女转男身。因为，在极乐世界没有女人。药师佛在第八大愿中，也发了女转男身愿。愿云：愿我来世得菩提时，若有女人，为女百恶之所逼恼，极生厌离，愿舍女身，闻我名已，一切皆得转女成男，具丈夫相，乃至证得无上菩提。
药师佛针对女人被各种过恶所逼恼的现实发愿，当自己成就无上正觉之时，如果有女人被各种痛苦烦恼所逼迫，对自己的女身产生厌恶情绪，希望舍弃自己的女身，如果能够听到药师佛的名号，就能够转女成男，具有大丈夫之相。
佛教认为，女人的百恶苦恼，大体上有生理与心理两个方面：一、生理方面的苦恼有很多，比如，女孩一到成年就有月经，女人生小孩是女人最痛苦的事情。二、心理方面的苦恼。心理上的病患，如嫉妒心、虚荣心，一般都比男子重。如果能够女转男身了，就没有这么多的痛苦烦恼了。因而药师佛要发这个大愿。
第九大愿为回邪归正愿。本愿云：愿我来世得菩提时，令诸有情出魔罥网，解脱一切外道缠缚。若堕种种恶见稠林，皆当引摄置于正见，渐令修习诸菩萨行，速证无上正等菩提。
佛教主张，为佛弟子，皈依佛教之后，不能再皈依邪魔外道。以免妨碍正法。为了避免有情众生被邪魔外道所缠缚，药师佛发愿自己将来成佛道时，要让一切有情众生都能脱离魔障的缠缚。让各种堕落入恶见的众生都能够归于正见，使他们都能修菩萨行，速证得无上菩提。
本愿是药师佛令一切众生，从邪魔外道的罗网中解脱，走向光明的正法。魔障的力量很大，众生若没有从佛法中得不退转，就有被魔障所转的可能。必须如大乘发菩提心，小乘发出离心，得不退转，才能远离魔障的稠林，得到真正的欢喜。
第十大愿为从缚得脱愿。愿云：愿我来世得菩提时，若诸有情王法所加，缚录鞭挞，系闭牢狱，或当刑戮及余无量灾难凌辱。悲愁煎逼，身心受苦，若闻我名，以我福德威神力故皆得解脱一切忧苦。
本愿是药师佛在因地中所发的大愿，目的在于救拔触犯王法，受到禁闭的众生。药师佛发愿，在自己成就无上正觉之后，如果有有情众生触犯了王法，或被绳索捆绑，遭受鞭挞之苦；或被关押在牢狱之中，受拘押之苦；或即将被执行死刑，或者其他的各种灾难，遭遇各种凌辱、忧悲苦恼，使身心遭受极大的痛苦。这些众生如果在此时能够听闻药师佛名号，仰仗药师佛的福德威神之力，就能够脱离一切痛苦烦恼。
第十一大愿为得妙饮食愿。愿文云：愿我来世，得菩提时，若诸有情，饥渴所恼，为求食故，造诸恶业，得闻我名，专念受持。我当先以上妙饮食饱足其身，后以法昧毕竟安乐，而建立之。
药师佛在本愿中发愿，将来自己成佛时，如果有有情众生，被饮食所困惑，为了生存，求取饮食，造作种种恶业，听到药师佛的名号，专心受持。药师佛就会首先以上妙饮食让其解决对饮食的需求，然后再以佛法来开导他，让他们得到无上的法味之乐。
饮食是人们维持生命的必需品。但饮食不是我们想得到就能拥有的。有技术和才能的人，依靠自己的技术和才能获取饮食。没有知识技能之人，有的可以依靠体力获取饮食。但也有的人，没有甚么特长，又好逸恶劳，于是便依靠偷盗、抢劫的恶行来谋取生路。对于这些缺乏饮食而造作恶业的人，药师佛首先满足其饮食需要，然后让其学会谋生的技能，再进一步让他们学习佛法，在佛法丰富的宝藏中，得到世间希有的无上法乐，最终使众生远离饥饿的困扰，成就佛道。
第十二大愿为得妙衣具愿。愿云：愿我来世，得菩提时，若诸有情，贫无衣服，蚊虫寒热，昼夜逼恼。若闻我名，专念受持，如其所好，即得种种上妙衣服，亦得一切，宝庄严具：华鬘、涂香、鼓乐、众伎。随心所欲玩，皆令满足。
本愿是针对贫穷困苦之人所发的愿。在人间，有大富大贵之人，也有贫病交加之人。无论任何时代，真正富有的人毕竟是少数，更多的人是缺衣少食的穷人。对于那些贫穷之人来说，有很多人在冬天没有御寒的衣服，夏天没有可以阻挡蚊子的蚊帐。他们每天都为衣食之需而苦恼。如果这些被贫苦所恼的人，能够有机缘听到药师佛的名号，并且持诵药师佛的名号，药师佛就能满其所愿。这些众生就能够根据自己的喜好，得到种种上妙衣服，同时还能得到一切宝庄严具。比如珠宝首饰、宝石古董，还有花鬘、涂香等用于庄严身体的物品。此外，还能获得鼓乐和娱乐所用的各种器具。总之，药师佛能够随顺众生的爱好，让他们所求都能得到满足。
药师佛的十二大愿，分别从十二个方面表达了药师佛在往昔因修行时，对于生佛平等、开晓事业、受用无尽、安立大道、戒行清净、诸根具足、身心康乐、转女成男、回邪归正、从缚得脱、得妙饮食和得妙衣具等方面所发的大愿。修行药师法门的学佛者，深味药师佛的十二大愿，将更为增长往生药师佛国土的信念。